Der 1924 als Sohn eines Deutschen und einer Baslerin in Zürich geborene Frank galt als einer der einflussreichsten Fotografen des 20. Jahrhunderts. Als junger Mann kam er in die USA, arbeitete kurz für das Modemagazin "Harper's Bazaar", wandte sich dann aber der Reportagefotografie zu. Seine Bilder erschienen in internationalen Magazinen wie "DU", "Life" oder "Stern".
1955 erhielt Robert Frank ein Guggenheim-Stipendium, das ihm einen zweijährigen Aufenthalt in den USA ermöglichte. Auf seinen Reisen durch die Vereinigten Staaten fotografierte Frank die Menschen auf völlig neue Art und Weise: spontan, unverstellt, schwarz-weiß und dokumentarisch. Dabei porträtierte er Filmstars und einfache Bürger. So entstanden um die 28.000 Fotos, wovon eine Auswahl im Fotobuch-Klassiker "The Americans" veröffentlicht wurde. Mit dem Buch wollte Frank den damals weitverbreiteten Verklärungen der USA entgegentreten. Das Buch wurde bahnbrechend und beeinflusste viele andere Dokumentarfotografen.
In den 1960er-Jahren wandte sich Robert Frank dem Filmemachen zu. Sein erstes Werk "Pull My Daisy" basiert auf einer Szene aus dem nie vollendeten Theaterstück "The Beat Generation" von Schriftsteller Jack Kerouac. Über 30 weitere Filme folgten, darunter der umstrittene Dokumentarfilm "Cocksucker Blues" (1972) über eine Tournee der Rolling Stones. In den 1980er-Jahren kehrte Frank zur Fotografie zurück. 2009 und 2010 zeigten die National Gallery of Art in Washington und die Galerie nationale du Jeu de Paume in Paris eine große Retrospektive.
Der vielfach ausgezeichnete Künstler lebte abwechselnd in Kanada und New York, war zweimal verheiratet und hatte zwei Kinder.