"Wenn das mal nicht Feminismus ist." In der US-Serie von Chuck Lorre und Bill Prady spielte sie 2007 bis 2019 die Rolle von Penny, die sich als Restaurantbedienung durchschlägt und eigentlich Schauspielerin werden will.
Sie wohnt gegenüber einer Wohngemeinschaft zweier Wissenschaftler, Leonard und Shaldon, und heiratet Leonard im Verlauf der Serie. Die Rolle als Penny verhalf Cuoco zu weltweiter Bekanntheit.
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Schwierigkeiten immer wieder mit Penny verglichen zu werden, scheinen ihr aber nicht untergekommen zu sein. "Im Gegenteil. Angesichts dieses enormen Erfolgs habe ich schnell die Tatsache akzeptiert, dass mit dieser Erfahrung nichts im Entferntesten zu vergleichen ist", sagte die Kalifornierin. Das habe ihr Bewegungsfreiheit verschafft.
Cuoco trat zuletzt in der Serie "The Flight Attendant" (Die Flugbegleiterin) in der Hauptrolle auf. Die Serie war zuerst in den USA beim Streaminganbieter HBO Max zu sehen, in Deutschland ist sie auf der Amazon-Plattform "Prime Video" abrufbar.