Mordillo wurde am 4. August 1932 als Sohn spanischer Einwanderer in Buenos Aires geboren. Zu zeichnen begann er, nachdem er als Fünfjähriger im Kino "Schneewittchen" gesehen hatte. "Ich hörte nicht mehr auf zu zeichnen."
In den ersten Jahren als Künstler schlug er sich unter anderem als Zeichner für Glückwunschkarten durch - was ihn frustrierte. "Der glücklichste Tag in meinem beruflichen Leben war der Tag, als in meinen Job verlor", sagte er einmal.
Nach Stationen unter anderem in Lima, New York und Paris gelang ihm Ende der 60er-Jahre der Durchbruch: mit der Veröffentlichung seiner Cartoons in "Paris Match" und dann auch im "Stern" und anderen führenden Magazinen rund um die Welt. Selbst in China fand Mordillo viele Fans. In den 70er-Jahren galt er als meistveröffentlichter Zeichner weltweit.
Immer wieder ließ sich Mordillo von Städten inspirieren, als Hommage an Dresden zeichnete er die Frauenkirche in seinem Stil. Große, rundliche Mordillo-Figuren tummeln sich auch in Zeichnungen mit dem Schiefen Turm von Pisa, Big Ben in London und dem Roten Platz in Moskau. 2015 widmete das Karikaturmuseum Krems dem Zeichner eine Ausstellung, zu deren Eröffnung er auch anreiste.
Seit einigen Jahren publizierte Mordillo kaum mehr in Medien. Über Kalender, Puzzles, Bücher für Groß und Klein, T-Shirts, Plüschtiere und Uhren fanden seine drolligen Figuren aber weiter viel Verbreitung.